Risc de convulsions
El reglament sobre proves per nous fàrmacs està canviant. La llei de modernització de la FDA avala l’ús de nous mètodes (“new approach methodologies” o NAMs) per a l’avaluació d’una sèrie de toxicitats que inclouen el risc de convulsions i que poden impactar de manera negativa les probabilitats d’èxit d’un fàrmac. La nostra empresa ha desenvolupat un sistema integrat de cribratge in vitro pel risc de convulsions, que facilita la identificació de riscos i la presa de decisions durant les primeres etapes de desenvolupament de fàrmacs:
- Un panell de 15 canals iònics humans relacionats amb convulsions que es poden caracteritzar a través d’un mètode electrofisiològic automatitzat.
- Un assaig amb “multi electrode array” (MEA) mitjançant l’ús de cèl·lules mare derivades d’humans per demostrar possibles convulsions mesurant l’activitat elèctrica.
Per llegir més sobre els nostres serveis, si us plau, torni a la nostra pàgina d’inici de Serveis de Canals Iònics aquí.
Es beneficiarà de:
- Caracterització d’alta qualitat de canals iònics, amb l’entrega de resultats 14 dies després de rebre els compostos farmacològics.
- Assajos MEA d’activitat elèctrica en co-cultius cel·lulars de neurones i astròcits derivats de cèl·lules mare humanes pluripotents.
- Assajos d’alt rendiment que no depenen de l’ús d’animals, els quals són costosos i tenen una qüestionable adaptació clínica.
- Accés a científics d’ApconiX que ajustaran els serveis a les seves necessitats i li aconsellaran sobre els passos a seguir.
Els nostres serveis inclouen:
- Cribatge de canals iònics amb un panell exhaustiu de canals iònics associats a convulsions realitzats amb patch-clamp automatitzat. Tots els canals iònics són de la isoforma humana: Nav1.1, Nav1.2, Nav1.6, Kv1.1, Kv2.1, Kv3.1, Kv4.2, KCa1.1, KCa4.1, Kv7.2/7.3, Kv7.3/7.5, GABA α1β2γ2, NMDA 1/2A, nicotinic AChR α4β2, Cav2.1.
- Investigació del risc de convulsions en co-cultius neuronals derivats de cèl·lules mare humanes pluripotents utilitzant el sistema “multi electrode array” (MEA) d’Axion.
Investigació del risc de convulsions:
La inhibició dels canals iònics neuronals pot afectar negativament l’equilibri d’inhibició i excitació del cervell, i tenir repercussions en les probabilitats d’èxit d’un fàrmac, així com en el seu valor i competitivitat. Treballant amb ApconiX, es beneficiarà de la nostra experiència combinada en electrofisiologia de canals iònics, models cel·lulars neuronals derivats de cèl·lules mare humanes pluripotents i projectes toxicològics per a la identificació de riscos, el que li permetrà guanyar coneixements sobre el funcionament i prioritzar els candidats adequats per avançar en el procés. Els nostres experts en electrofisiologia generaran dades de cribratge del panell de convulsions pel seu programa de desenvolupament farmacèutic en un termini de 14 dies. Els nostres experts en cultius neuronals avaluaran els efectes del fàrmac en l’excitabilitat neuronal. Aquest tipus d’assaig permet revelar pertorbacions en l’activitat de canals iònics a més d’altres reguladors importants per a la funció neuronal.
Vídeo MEA
Aquest vídeo mostra la sincronia dels potencials d’acció en un co-cultiu de neurones derivades de cèl·lules mare humanes pluripotents.
Preguntes freqüents sobre convulsions
Per tal de mantenir una funció cerebral normal, és vital mantenir un equilibri entre neurotransmissions inhibitors i activadores. A nivell basal, les convulsions passen quan aquest equilibri s’interromp i resulta en un increment o disminució de l’activitat neuronal.
Les convulsions poden comportar riscos per a la vida i, per tant, són efectes secundaris seriosos. La presència de convulsions pot tenir un impacte negatiu en el procés de desenvolupament de fàrmacs.
Els problemes de seguretat i toxicitat dels fàrmacs causen la interrupció del desenvolupament de fàrmacs. Després del sistema cardiovascular, els efectes adversos en el sistema nerviós central són la segona causa d’interrupció. Els problemes en el sistema nerviós són la causa de gairebé un quart de les interrupcions durant el desenvolupament clínic, una fase en què les conseqüències són impactants en termes de recursos i pacients. Els mètodes actuals de detecció de convulsions depenen de models animals que recolzen assajos clínics. Per tant, es necessiten mètodes basats en humans per a la detecció preclínica de convulsions.
Hem desenvolupat dos assajos in vitro que aporten un enfocament integrat pel cribratge precoç de riscos de convulsions.
- Un panell de 15 canals iònics que es poden estudiar a través d’electrofisiologia automatitzada.
- Un assaig amb “microelectrode array” que utilitza cèl·lules mare humanes per demostrar el potencial de convulsions a través de l’estudi de l’activitat elèctrica.
Aquest enfocament permet l’estudi dels efectes del fàrmac tant a nivell molecular com a nivell de xarxes neuronals.
Els NAMs són nous models alternatius (novel alternative methods). Els NAMs són un conjunt de mètodes per millorar els assajos in vitro i in vivo. Inclouen cultius en 3D i l’ús de mètodes computacionals com ara “machine learning”. Hi ha un interès creixent en els NAMs per tal de millorar la predicció de riscos de seguretat en humans, incloent-hi la detecció de riscos de convulsions.
Els nostres assajos de canals iònics en conjunt amb l’avaluació de l’activitat elèctrica en hiPSC diferenciades en neurones estan recomanats per la FDA/CDER com a part del conjunt d’avaluacions per a seguretat contra riscos de convulsions.
A. Sistema Axion Maestro MEA. B. Placa MEA amb 16 elèctrodes que enregistren activitat elèctrica. C. Esquema de neurones cultivades directament sobre els elèctrodes. Amb el temps, les neurones formen un circuit funcional i la seva activitat elèctrica es sincronitza.
