Riesgos cardíacos

La inhibición de canales iónicos cardíacos puede afectar negativamente la función del corazón y suponer un impacto en la probabilidad de éxito del fármaco, su valor y competitividad.

Para leer más sobre nuestros servicios, por favor, regrese a nuestra página de inicio de Servicios de Canales Iónicos aquí.

Se beneficiará de:

  • Acceso a los científicos de ApconiX, que adaptarán sus servicios a sus necesidades específicas y le aconsejaran sobre los pasos a seguir.
  • Caracterización de canales iónicos de alta calidad adaptado a su ciclo de diseño-desarrollo-test.
  • Un tiempo de respuesta medio de menos de 4 días en hERG a partir de la recepción de fármacos del cliente.
ION Channel Screening Services

Nuestros servicios incluyen:

  • Cribaje de canales iónicos para hERG y todos los elementos del paradigma CiPA incluyendo el panel de canales iónicos (hERG, hNaV pico y corriente tardía, hKv7.1, hKv4.3, hCaV1.2, hKir2.1), modelo de potencial de acción in silico e investigación de cardiomiocitos derivados de células madre pluripotentes humanas.
  • Desarrollo de ensayos a medida y líneas celulares
  • Grabaciones electrofisiológicas directas y funcionales realizadas por expertos, con menos artefactos que en ensayos de ligando o de fluorescencia.
  • Ensayos de patch-clamp manuales o en plataforma electrofisiológica automatizada de última generación (QPatch II y Patchliner) con capacidad para un amplio número de compuestos.

Investigación de riesgos cardíacos

hERG Screening

Trabajando con ApconiX se beneficiará de nuestra experiencia combinada en electrofisiología de canales iónicos y ensayos toxicológicos para mitigar riesgos a través de decisiones fundamentada en diseño molecular.

Nuestros expertos en electrofisiología generarán datos de cribaje hERG de forma rápida y de alta calidad para su programa de desarrollo de fármacos con un tiempo de respuesta medio de 4 días.

Aquí encontrará los canales iónicos más comúnmente usados en cribajes en la industria farmacéutica (Authier et al., 2017) :

97% – hERG
60% – NaV1.5
55% – CaV1.2
37% – lks

NaV1.5 es un canal iónico de sodio, CaV1.2 es un canal iónico de calcio tipo L, Kv7.1 es el corriente cardíaco lks.

Mejore su toma de decisiones con una comprensión profunda de los potenciales efectos en seguridad cardiaca para la obtención de un candidato clínico óptimo y libre de riesgos. ApconiX ofrece ensayos rutinarios de canales de sodio y calcio para una evaluación exhaustiva de riesgos cardíacos. En casos específicos también ofrecemos ensayos adicionales adaptados a sus necesidades, incluyendo canales de calcio tipo T y Kv1.5 además de modelos de seguridad cardíaca avanzados como fibras de Purkinje, contractibilidad cardíaca y modelos Langendorf.

Según las buenas prácticas de laboratorio, los patch-clamp manuales para la evaluación de la inhibición de hERG son un requisito reglamentario y forman parte de los servicios prestados por nuestros expertos.

Con más de 500 años de experiencia combinada en desarrollo y seguridad farmacológica, ApconiX se encuentra en una posición única para trabajar con su equipo en interpretación de datos en el contexto de su programa de desarrollo de fármacos.

El paradigma CiPA: “Comprehensive in vitro Proarrhythmia Assay”

El reglamento para las pruebas de nuevos fármacos de seguridad cardíaca ha cambiado con la introducción de un nuevo reglamento llamado CiPA (Comprehensive in vitro Proarrhythmia Assay). ApconiX le puede ayudar a entender como el nuevo reglamento le puede afectar y dirigirle durante el nuevo proceso. El paradigma incluye ensayos de un amplio panel de canales iónicos, modelos in silico con datos de canales iónicos y grabaciones de cardiomiocitos derivados de células madres humanas.

ApconiX le ofrece un paquete de ensayos CiPA exhaustivo, basado en 7 canales iónicos propuestos por CiPA:

  • hERG, hNaV1.5 (pico de correinte), hNaV1.5 (corriente tardía), hCaV1.2, hKir2.1, hKv4.3 (corriente Ito) and hKvLQT1/mink (corriente Iks).
  • A través de nuestros expertos asociados, ApconiX ofrece modelos CiPA de potenciales de acción y grabaciones de cardiomiocitos derivados de células madre humanas.
  • Estamos aquí para aconsejarle e informarle sobre el proceso, además de proporcionarle el soporte necesario para tomar las decisiones adecuadas.

Flexibilidad y orientación al cliente:

Nuestros clientes pueden encontrarse con impurezas en sus compuestos farmacológicos por lo que es necesario entender los efectos de dichas impurezas en nuestros ensayos. Le ofrecemos la posibilidad de investigar estas impurezas en sus compuestos candidatos.

Además, entendemos que no todos los compuestos farmacológicos son solubles en solventes orgánicos estándar (p.e.: DMSO). A menudo, nuestros clientes buscan formas de aumentar la solubilidad de sus productos en diversos solventes orgánicos y acuosos. Por este motivo, ofrecemos la posibilidad de probar distintos solventes que previamente han sido validados en nuestros ensayos.

| ApconiX

Preguntas frecuentes sobre canales iónicos.

El gen humano ether-a-go-go codifica un canal iónico de potasio cardíaco que controla la actividad eléctrica en el corazón y coordina los potenciales de acción cardíacos.

Dado que el hERG desempeña un papel tan importante en los potenciales de acción cardíacos, la inhibición de la función del hERG por compuestos farmacológicos puede causar irregularidades en los latidos del corazón con consecuencias potencialmente fatales. Por esta razón, la evaluación del hERG es requerida para todos los nuevos compuestos para asegurar que sean seguros para los pacientes y voluntarios.

Las buenas prácticas de laboratorio (o “good laboratory practice” GLP) estipulan que los ensayos de hERG son un requisito para todos los nuevos fármacos antes de ser administrados a humanos. Aunque no existe un momento determinado para llevarlos a cabo, lo antes posible es siempre la mejor opción con tal de poder modificar la fórmula química del fármaco o eliminar posibles riesgos y efectos secundarios antes de empezar ensayos preclínicos.

La electrofisiología es el estudio de iones que generan corrientes eléctricas a través de las células, tejidos, órganos y sistemas. En el campo del desarrollo farmacéutico, la electrofisiología con patch clamp se utiliza para determinar el funcionamiento de canales iónicos específicos en células vivas y cómo su función puede cambiar a causa de enfermedades, mutaciones genéticas o intervenciones farmacológicas.

Durante mucho tiempo se pensó que la electricidad era un fenómeno separado de la biología, hasta que Luigi Galvani relacionó ambos conceptos en 1791 con sus famosos experimentos con ancas de rana. Durante los siguientes 150 años, se continuó investigando el papel de la electricidad en tejidos biológicos y, a medida que crecían los conocimientos, también lo hizo el ámbito de la electrofisiología y las técnicas asociadas. El patch clamp, por ejemplo, fue desarrollado durante los años 70 y dio lugar a una investigación más detallada. Durante la década de los 90, con el fin de conseguir resultados más rápidos y de forma económica, se automatizó el sistema patch clamp, que es el que se usa hoy en día.

La mejor forma de evaluar la actividad hERG es a través de un cribado funcional. Los cribados funcionales sirven para investigar la actividad de un canal iónico y proporcionan información sobre la potencia de un fármaco y, por tanto, del riesgo que supone para la función cardiaca.

Los cribajes vinculantes simplemente miden la unión entre el fármaco y el canal hERG en lugar de medir la actividad del canal. Los cribajes vinculantes proporcionan una respuesta de “sí o no” a la pregunta de si el fármaco se une a los canales hERG. Por otro lado, el cribaje funcional mide la cantidad de interacción entre el fármaco y el canal, proporcionando un conocimiento más detallado sobre la inhibición de hERG.

El IC50, o la mitad de la concentración inhibitoria máxima, mide la potencia de un fármaco para inhibir una función biológica, electrofisiológica o bioquímica. El IC50 del hERG depende del fármaco y el resultado indica la cantidad de fármaco necesaria para reducir la función del hERG al 50% in vitro.

Los márgenes de seguridad de hERG se utilizan para evaluar la seguridad cardiaca a través del establecimiento de las probabilidades de que el fármaco pueda causar arritmias cardiacas mortales, conocidas como “Torsades de Pointes” (TdP). Inicialmente, los márgenes de seguridad se establecieron con un valor de IC50 30 veces más alto que la concentración terapéutica en plasma (Webster, Leishman, & Walker, 2002). Pero desde entonces se intenta obtener un margen de seguridad entre 37 y 50 veces más alto.

Gracias a los avances en el cribado de canales iónicos y el desarrollo del patch clamp automático, ApconiX tiene la capacidad de obtener resultados de hERG en una media de 4 días, mientras que los resultados del cribado CiPA tardan una media de 14 días.

La iniciativa CiPA (o “comprehensive in vitro proarrhythmia assessment”) fue desarrollada por expertos en el mundo de la industria, academia y autoridades reguladoras con el objetivo de facilitar una evaluación más sofisticada del potencial del fármaco de crear arritmias. En lugar de evaluar solo el canal iónico hERG, CiPA evalúa siete canales iónicos involucrados en distintos aspectos del potencial de acción cardiaca.

“Your data turnaround time is incredibly good and it really helps us track the SAR and progress our compounds in a rapid and efficient manner. Thanks ApconiX for your wonderful support to Bugworks.”

V Balasubramanian, Ph.D., Bugworks Research India Pvt. Ltd.

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