Risque de « seizure »

Les réglementations concernant les tests de nouveaux médicaments évoluent. La loi de modernisation de la FDA approuve l’utilisation de nouvelles méthodologies d’approche (« New Approach Methodologies » (NAM)) pour évaluer une gamme de toxicités, y compris le risque de « seizure », qui peut avoir un impact négatif sur la probabilité de succès d’un médicament. Nous avons développé une approche globale de criblage in vitro pour le risque précoce de « seizure » afin d’aider à l’identification de risques et à la prise de décision en début de développement :

• Un panel de 15 canaux ioniques humains associés aux « seizures » qui peuvent être criblés par électrophysiologie automatisée.
• Un test MEA (« MicroElectrode Array ») qui utilise des cellules souches neuronales d’origine humaine pour montrer l’activité de « seizure » potentielle en enregistrant l’activité électrique.

Vous bénéficierez de :

  • Un profilage de canaux ioniques de haute qualité avec un délai d’exécution de 14 jours à partir de la réception du composé.
  • L’évaluation MEA de l’activité électrique sur des co-cultures d’astrocytes et de neurones dérivés de cellules iPS humaines.
  • Essais à haut débit réduisant le recours aux études animales coûteuses et dont la translation est contestable.
  • L’accès aux scientifiques d’ApconiX qui adapteront nos services à vos besoins et vous conseillerons sur les prochaines étapes.
ION Channel Screening Services
Apconix 18 scaled 1 | ApconiX

Nos services:

  • Criblage de notre panel complet de canaux ioniques associés aux « seizures » réalisé par patch-clamp automatisé. Tous les canaux ioniques sont les isoformes humains : Nav1.1, Nav1.2, Nav1.6, Kv1.1, Kv2.1, Kv3.1, Kv4.2, KCa1.1, KCa4.1, Kv7.2/7.3, Kv7.3/7.5, GABA α1β2γ2, NMDA 1/2A, AChR α4β2 nicotinique, Cav2.1.
  • Étude du potentiel déclenchement de « seizure » dans des co-cultures neuronales dérivées d’iPS humaines, en utilisant le système de Microelectrode Array (MEA) d’Axion.

Étudier le risque de “seizure”.

L’inhibition de canaux ioniques neuronaux peut nuire à l’équilibre entre excitation et inhibition dans le cerveau et impacter négativement la probabilité de succès, la valeur et la compétitivité d’un médicament. Avec ApconiX, vous bénéficierez de notre expertise combinée en électrophysiologie des canaux ioniques, en modèles neuronaux dérivés de cellules iPS humaines et en toxicologie de projet pour identifier les risques, obtenir des informations sur les mécanismes en jeu et prioriser les bons candidats pour la suite.

Nos experts en électrophysiologie génèreront rapidement des données de criblage de haute qualité sur le panel « Seizure » pour votre programme de développement de médicament et s’efforcent de vous remettre les données en deux semaines.

Nos experts en modèles cellulaires neuronaux dérivés d’hiPSc peuvent évaluer les effets d’un composé sur le signal électrique. Cela peut révéler des perturbations de l’activité des canaux ioniques ou d’autres régulateurs importants de la fonction neuronale.

Vidéo MEA
Cette vidéo montre la synchronicité des potentiels d’actions générés dans une co-cultures de neurones dérivés de cellules iPS.

video | ApconiX

Seizure Liability Posters

sezureposter1 | ApconiX

An integrated approach for early in vitro seizure prediction utilising human-derived induced pluripotent stem cells and human ion channel assays

sezureposter2 | ApconiX

Development of a human derived induced pluripotent stem cell neuronal assay for early in vitro detection of seizure liability

Un équilibre entre neurotransmission inhibitrice et excitation neuronale est critique pour que le cerveau fonctionne normalement. De manière simple, des convulsions apparaissent quand cet équilibre est pertubé, en découlant une activité accrue ou réduite.

Les convulsions sont des evenements engageant le prognostic vital et sont donc des effets secondaires sérieux pour des médicaments. L’occurrence de convulsions peu impacter négativement un projet de développement de médicament.

Les problèmes de sécurité et de toxicité de médicaments sont la principale cause d’attrition. Après le système cardiovasculaire, les effets secondaires sur le système nerveux central (SNC) sont la source d’attrition la plus commune. Les problèmes liés au SNC comptent pour presqu’un quart des échecs de développement clinique, une phase ou les conséquences sont graves en terme de ressources et d’impacts sur les patients. Les méthodes actuelles pour la détection de convulsions se reposent sur les études précliniques sur rongeurs et animaux non-rongeurs requises pour soutenir les essais cliniques. Ceci illustre la nécessité pour de meilleurs méthodes basée sur l’humain pour la détection précliniques de convulsions.

Nous avons developer deux nouveaux essais in-vitro qui fournissent une approche globale de criblage précoce du risque de convulsions :

  • Un panel de canaux ioniques qui peuvent etre criblés par patch-clamp automatisé
  • Un essai MEA (Micro-electrode Array) qui utilise des cellules souches neuronales humaines pout démontrer le potentiel de convulsions par mesure de l’activité électrique.

Cette approche permet l’exploration d’effets de composés a la fois au niveau moléculaire des canaux ioniques et de manière plus holistique à travers le réseau neuronal.

Les NMAs sont des Nouvelles Méthodes Alternatives. Elles concernent les approches qui cherchent à raffiner les méthodes in-vivo ou améliorer les tests in-vitro. Cela include la culture de modeles de tissus 3D et l’utilisation de méthodes informatique, comme l’apprentissage automatique. Il y a un interet grandissant dans les NMAs pour améliorer la prédictivité des risques de sécurité humaine, y compris la détection du risque de convulsions.

Notre essai de canaux ioniques humains couplé a l’évaluation de l’activité électriques sur des cellules iPS neuronales a été souligné par la FDA/CDER comme une NMA qui devrait etre considéré comme un composant de l’évaluation sécuritaire globale du risque de convulsions.

Le MEA permet la mesure non-invasive, à haut-débit, de l’activité électrique d’un réseau hétérogène de cellules neuronales. Cela présente un haut potentiel pour la prédiction de risque de convulsions de candidat-médicaments, car les changements de cadence neuronales peut être mesurée en temps réel avec une résolution temporelle en millisecondes en utilisant les plaques a électrodes spécialisées

MEA FAQ | ApconiX

Nous avons identifié 15 canaux ioniques liés aux convulsions, base sur des preuves génétiques et pharmacologiques. Tous les isoformes sont humains : Nav1.1, Nav1.2, Nav1.6, Kv1.1, Kv2.1, Kv3.1, Kv4.2, KCa1.1, KCa4.1, Kv7.2/7.3, Kv7.3/7.5, GABA α1β2γ2, NMDA 1/2A, nicotinic AChR α4β2, Cav2.1.

2-3mg sont requis pour un panel de canaux ioniques, et 5mg pour les essais MEA.

Les résultats d’un panel de canaux ioniques sont délivrés sous 2 semaines après réception des composés. Les expériences MEA et l’analyse des données prennent entre 7 et 8 semaines.

Le panel de canaux ioniques peut etre deployer quand un client a identifié un risqué de convulsions est voudrait obtenir des informations mécanistiques. Ou bien ce panel peut etre testé aux cotés d’autres essais pharmacologiques secondaires pour identifier des risques potentiels. L’essai MEA peut être utilisé quand le client souhaite priorisé des candidats médicaments avant les études in-vivo, ou bien pour comprendre la pertinence d’espèces animales.

Notre groupe a publié plusieurs articles sur le sujet : Roberts et al. (2021) Toxicol. Sci. 179: 3-13, and Rockley et al (2019) Toxicol. Res. 8: 784-788

Ce travail a été realisé par une post-doctorante dans notre laboratoire, Kimberly Rockley. Kim a gagné plusieurs prix pour ce travail, notamment le « Bionow Rising Star Award », et le prix du meilleur poster par la société de toxicologie dans la section Méthodes in-vitro et alternatives. D’autres posters de Kim peuvent être trouvés ici.

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