Riesgo de convulsiones

El reglamento acerca de pruebas para nuevos fármacos está cambiando. La ley de modernización de la FDA avala el uso de nuevos métodos (“new approach methodologies” o NAMs) para la evaluación de una serie de toxicidades, incluyendo el riesgo de convulsiones, que pueden impactar de forma negativa las probabilidades de éxito de un fármaco. Nuestra empresa ha desarrollado un sistema integrado de cribaje in vitro para riesgo de convulsiones que facilita la identificación de riesgos y la toma de decisiones en las primeras etapas de desarrollo farmacológico:

  • Un panel de 15 canales iónicos humanos relacionados con convulsiones que pueden ser caracterizados usando un método electrofisiológico automatizado.
  • Un ensayo con “multi electrode array” (MEA) mediante el uso de células madre derivadas de humanos para demonstrar posibles convulsiones midiendo la actividad eléctrica.

Para leer más sobre nuestros servicios, por favor, regrese a nuestra página de inicio de Servicios de Canales Iónicos aquí.

Se beneficiará de:

  • Caracterización de alta calidad de canales iónicos con entrega de resultados 14 días tras la recepción de compuestos farmacológicos.
  • Ensayo MEA de actividad eléctrica en co-cultivos celulares de neuronas y astrocitos derivados de células madre humanas pluripotentes.
  • Ensayos de alto rendimiento que dependen poco de estudios con animales costosos y adaptación clínica cuestionable.
  • Acceso a científicos de ApconiX que ajustarán sus servicios a sus necesidades y le aconsejarán sobre los pasos a seguir.
ION Channel Screening Services
Apconix 18 scaled 1 | ApconiX

Nuestros servicios:

  • Cribaje de canales iónicos con un exhaustivo panel de canales iónicos asociados a convulsiones realizado con patch-clamp automatizado. Todos los canales iónicos son de la isoforma humana: Nav1.1, Nav1.2, Nav1.6, Kv1.1, Kv2.1, Kv3.1, Kv4.2, KCa1.1, KCa4.1, Kv7.2/7.3, Kv7.3/7.5, GABA α1β2γ2, NMDA 1/2A, nicotinic AChR α4β2, Cav2.1
  • Investigación del riesgo de convulsiones en co-cultivos neuronales derivados de células madre humanas pluripotentes usando el sistema “multi electrode array” MEA de Axion.

Investigación del riesgo de convulsiones:

La inhibición de canales iónicos neuronales puede afectar negativamente el equilibrio de inhibición y excitación en el cerebro y repercutir en las probabilidades de éxito de un fármaco, así como su valor y competitividad. Trabajando con ApconiX, se beneficiará de nuestra experiencia combinada en electrofisiología de canales iónicos, modelos celulares neuronales derivados de células madre humanas pluripotentes y proyectos toxicológicos para la identificación de riesgos, lo cual le permitirá ganar conocimientos de funcionamiento y priorizar los candidatos adecuados para avanzar en el proceso.

Nuestros expertos en electrofisiología generarán datos de cribaje del panel de convulsiones para su programa de desarrollo farmacológico en un plazo de 14 días.

Nuestros expertos en cultivos neuronales evaluarán los efectos del fármaco en excitabilidad neuronal. Este tipo de ensayo es capaz de revelar perturbaciones en la actividad de canales iónicos además de otros reguladores importantes para la función neuronal.

Video MEA
Este video muestra la sincronía de los potenciales de acción en un co-cultivo de neuronas derivadas de células madre humanas pluripotentes.

video | ApconiX

Seizure Liability Posters

sezureposter1 | ApconiX

An integrated approach for early in vitro seizure prediction utilising human-derived induced pluripotent stem cells and human ion channel assays

sezureposter2 | ApconiX

Development of a human derived induced pluripotent stem cell neuronal assay for early in vitro detection of seizure liability

Preguntas frequentes sobre convulsiones

Para mantener una función cerebral normal, es vital mantener un equilibrio entre neurotransmisiones inhibitorias y activadoras. A nivel basal, las convulsiones ocurren cuando este equilibrio se interrumpe y resulta en un incremento o disminución de la actividad neuronal.

Las convulsiones pueden comportar riesgos para la vida y, por lo tanto, se trata de efectos secundarios serios. La presencia de convulsiones puede tener un impacto negativo en el proceso de desarrollo de fármacos.

Problemas con la seguridad y toxicidad de fármacos causan interrupciones en el desarrollo. Después del sistema cardiovascular, los efectos adversos en el sistema nervioso central son la segunda causa de interrupción. Problemas en el sistema nervioso son la causa de casi un cuarto de las interrupciones durante el desarrollo clínico, una fase en la que las consecuencias son impactantes en términos de recursos y pacientes. Los métodos actuales de detección de convulsiones dependen de modelos animales que apoyan los ensayos clínicos. Por lo tanto, se necesitan métodos basados en humanos para la detección preclínica de convulsiones.

Hemos desarrollado dos ensayos in vitro que aportan un enfoque integrado para el cribado precoz de riesgo de convulsiones.

  1. Un panel de 15 canales iónicos que se pueden estudiar con electrofisiología automatizada.
  2. Un ensayo con “microelectrode array” que utiliza células madre humanas para demostrar el potencial de convulsiones a través del estudio de actividad eléctrica. Este enfoque permite el estudio de los efectos del fármaco tanto a nivel molecular como de redes neuronales.

Los NAMs son modelos nuevos alternativos (novel alternative methods). Los NAMs son un conjunto de métodos para mejorar los ensayos in vitro e in vivo. Incluyen cultivos en 3D y el uso de métodos computacionales como “machine learning”. Hay un interés creciente en los NAMs con el objetivo de mejorar la predicción de riesgos en humanos, incluyendo el riesgo de convulsiones.

Nuestros ensayos de canales iónicos en conjunto con la evaluación de actividad eléctrica en hiPSCs diferenciadas a neuronas están recomendados por la FDA/CDER como parte del conjunto de evaluaciones de seguridad contra riesgos de convulsiones.

Los MEA permiten medir en alto rendimiento la actividad eléctrica de una red neuronal heterogénea. Tienen un gran potencial para predecir riesgos de convulsiones producidos por fármacos, ya que los cambios en la actividad eléctrica de las neuronas se pueden medir en tiempo real con una resolución temporal de milisegundos mediante el uso de placas con electrodos. Esto permite analizar múltiples parámetros que ilustran la actividad neuronal en las redes.

  1. Sistema Axion Maestro MEA. B. Placa MEA con 16 electrodos que registran actividad eléctrica. B. Esquema de neuronas cultivadas directamente sobre los electrodos. Con el tiempo, las neuronas forman circuitos neuronales y su actividad eléctrica se sincroniza.

MEA FAQ | ApconiX

Hemos identificado 15 canales iónicos relacionados con convulsiones basándonos en evidencias genéticas y farmacológicas. Todos son isoformas humanas: Nav1.1, Nav1.2, Nav1.6, Kv1.1, Kv2.1, Kv3.1, Kv4.2, KCa1.1, KCa4.1, Kv7.2/7.3, Kv7.3/7.5, GABA α1β2γ2, NMDA 1/2A, nicotinic AChR α4β2, Cav2.1.

Se necesitan de 2 a 3 mg para el panel de canales iónicos y 5 mg para el MEA.

Los resultados del panel de canales iónicos se envían en 2 semanas desde el momento en que Apconix recibe los fármacos. Los ensayos de MEA y el análisis de datos tardan entre 7 y 8 semanas en total.

El panel de canales iónicos se puede realizar cuando el cliente ha identificado un riesgo de convulsiones y desea obtener más información sobre el mecanismo. Además, puede llevarse a cabo de forma paralela a otros ensayos farmacológicos para identificar posibles riesgos adicionales. Los ensayos de MEA se pueden llevar a cabo cuando el cliente desea priorizar candidatos a fármaco antes de realizar estudios in vivo o para comprender la relevancia de especies.

Nuestro grupo ha publicado artículos científicos y de opinión sobre este tema: Roberts et al. (2021) Toxicol. Sci. 179: 3-13, and Rockley et al (2019) Toxicol. Res. 8: 784-788

Esta investigación fue realizada por una Postdoc en nuestro laboratorio, la Dra. Kimberly Rockley. Kim ha ganado varios premios por este proyecto, incluyendo el Bionow Rising Star Award y el Society of Toxicology Best Poster Award para los métodos in vitro y alternativos de la Speciality Section. Más posters de Kim se pueden encontrar aquí.

Want to find out more?

To discuss the best approach for your drug project, please get in touch.