Risque cardiaque
L’inhibition de canaux ioniques cardiaques peut nuire à la fonction du cœur et impacter négativement la probabilité de succès, la valeur et la compétitivité d’un médicament.
Vous bénéficierez de:
- L’accès aux scientifiques d’ApconiX qui adapteront nos services à vos besoins et vous conseillerons sur les prochaines étapes.
- Un profilage de canaux ioniques de haute qualité correspondant à vos cycles « design-make-test »
- Un délai moyen de moins de 4j pour les données hERG suite à la réception des composés.
Nos services incluent:
- Le criblage de canaux ioniques pour hERG, et tous les éléments du paradigme CiPA incluant le panel de canaux ioniques (hERG, hNaV1.5 pic et tardif, hKv7.1, hKv4.3, hCaV1.2, hKir2.1), la modélisation in silico de potentiel d’action, et l’étude sur des cardiomyocytes dérivés de cellules iPS.
- Des enregistrements électrophysiologiques directs et fonctionnels réalisés avec expertise, présentant moins d’artefacts que des essais chimio-dépendants ou de fluorescence.
- Des expériences réalisées par patch-clamp manuel ou sur une plateforme d’électrophysiologie automatisée de dernière génération (QPatch II et Patchliner) avec la capacité nécessaire pour un grand nombre de composés.
Étudier le risque cardiaque
En travaillant avec ApconiX vous bénéficierez de notre expertise combinée en électrophysiologie des canaux ioniques et en toxicologie de projet pour éloigner les molécules de ce risque à travers des choix éclairés en conception de molécule.
Nos experts en électrophysiologie généreront rapidement des données de criblage hERG de haute qualité pour vos programmes de développement de médicament, avec un délai moyen de 4 jours.
Voici les canaux ioniques couramment criblés dans l’industrie pharmaceutique (Authier et al., 2017) :
NaV1.5 est le canal sodique cardiaque, CaV1.2 est le canal calcique de « type-L » cardiaque, Kv7.1 est le courant cardiaque Iks.
Améliorez votre prise de décision avec une compréhension plus approfondie des effets potentiels sur la sécurité cardiaque pour obtenir un candidat clinique optimal et non risqué. ApconiX offre des essais sur canaux sodiques et calciques de façon routinière pour une évaluation plus globale du risque cardiaque. Nous pouvons également conduire des essais au cas-par-cas sur d’autres canaux ioniques cardiaques selon vos besoins, tels que les canaux calciques de « type-T » ou Kv1.5, mais aussi que des modèles plus avancés de sécurité cardiaque comme celui de la fibre de Purkinje, de contractilité cardiaque et le modèle de Langerdorf.
L’évaluation de l’inhibition hERG par patch-clamp manuel selon les bonnes pratiques de laboratoire (BPL) est une exigence réglementaire. Des études hERG BPL sont fournies par nos partenaires experts.
Fort de plus de 500 ans combinés d’expertise en matière de développement et de sécurité du médicament, ApconiX possède une position unique pour travailler avec votre équipe projet afin d’interpréter vos données dans le contexte de votre programme de développement du médicament.
Le paradigme CiPA : “Comprehensive in vitro Proarrhythmia Assay”
Les réglementations concernant les tests de nouveaux médicaments pour la sécurité cardiaque ont évolué. Un nouveau cadre réglementaire appelé CiPA (« Comprehensive in vitro Proarrhythmia Assay ») a été créé. ApconiX peut vous aider à comprendre comment ces nouvelles réglementations vous affecteront et peut vous guider à travers le processus de test. Ce nouveau paradigme inclut des tests sur un panel plus large de canaux ioniques, la modélisation in silico de données de canaux ioniques et l’enregistrement de cardiomyocytes dérivés de cellules souches humaines.
ApconiX offre un contrat global d’essai CiPA basé sur les 7 canaux ioniques cibles proposés par CiPA :
- hERG, hNaV1.5 (Courant pic), hNaV1.5 (Courant tardif), hCaV1.2, hKir2.1, hKv4.3 (Courant Ito) et hKvLQT1/mink (Courant Iks).
- À travers nos partenaires experts, ApconiX peut aussi fournir une modélisation CiPA in silico de potentiel d’action et des enregistrements de cardiomyocytes dérivés de cellules souches humaines.
- Nous sommes là pour vous donner les conseils dont vous avez besoin pour décider de la prochaine étape de manière éclairée, et nous vous accompagnerons pour prendre la bonne décision.
ApconiX offre deux composantes expérimentales critiques de l’essai CiPA :
- Le test de composés sur ces canaux ioniques cardiaques : hERG, hNaV1.5 (Courant pic), hNaV1.5 (Courant tardif), hCaV1.2, hKir2.1, hKv4.3 (Courant Ito) and hKvLQT1/mink (Courant Iks)
- La mesure de potentiels d’action et la détection d’arythmies sur des cardiomyocytes dérivés de cellules souches humaines.
Nous continuons de travailler avec nos partenaires experts pour fournir une modélisation in silico et la prédiction de potentiels d’action.
Nous sommes toujours présents pour vous donner les conseils nécessaires pour décider de la prochaine étape de manière éclairée et nous vous accompagnerons pour prendre la bonne décision.
Étude de la cardiotoxicité potentielle sur cardiomyocytes dérivés d’iPS en utilisant le système MEA Maestro Pro (Axion Biosystems).
L’essai de cardiotoxicité in vitro par essai microelectrode array (MEA) mesure l’effet de composés sur le potentiel d’action, le potentiel de champs, la propagation et la contractilité. Ces données peuvent être utilisées pour se faire une idée du risque cardiaque de composés avant de coûteuses expériences in vivo.
L’effet de composés sur la durée du potentiel d’action (APD, Figure 1a), et les changements de morphologie sont identifiés en utilisant l’essai de potentiels d’action locaux extracellulaires (LEAP). Cet outil non invasif permet la visualisation d’arythmies comme par exemples les dépolarisations précoces (EAD, Figure 1b).
Figure 1a. Paramètres LEAP mesurés en conditions normales et en présence de doses croissantes de Quinidine.
L’addition de quinidine (bloqueur de canaux Na+ et K+) entraine une prolongation de la repolarisation provoquant une augmentation de la période de battement et la durée du potentiel d’action.
Figure 1b. Enregistrements LEAP observés en conditions normales et en présence de quinidine.
La quinidine à faible dose provoque une prolongation de la repolarisation, et des EADs sont observés quand la dose augmente.
Flexibilité et orientation client :
Nos clients peuvent avoir connaissance d’impuretés dans leurs composés à tester et ont besoin de comprendre l’effet que celles-ci peuvent avoir dans nos essais. Nous sommes disposés à étudier les effets d’impuretés dans vos préparations.
Nous avons également conscience que tous les composés ne sont pas solubles dans des solvants organiques standards, tel que le DMSO. Nos clients cherchent souvent un moyen d’augmenter la solubilité de leurs composés dans des solvants organiques ou aqueux variés. Plusieurs solvants ont été validés dans nos essais et nous sommes heureux de les essayer pour vous.
FAQ Canaux ioniques
“Your data turnaround time is incredibly good and it really helps us track the SAR and progress our compounds in a rapid and efficient manner. Thanks ApconiX for your wonderful support to Bugworks.”