Riscos cardíacs

La inhibició de canals iònics cardíacs pot afectar negativament a la funció del cor i provocar un impacte en la probabilitat d’èxit del fàrmac, en el seu valor i en la competitivitat.

Per llegir més sobre els nostres serveis, si us plau, torni a la nostra pàgina d’inici de Serveis de Canals Iònics aquí.

Es beneficiarà de:

  • Accés als científics d’ApconiX, que adaptaran els nostres serveis a les seves necessitats específiques i li aconsellaran sobre els passos a seguir.
  • Caracterització de canals iònics d’alta qualitat adaptada al seu cicle de disseny-desenvolupament-prova.
  • Un temps de resposta mitjà de menys de 4 dies en hERG a partir de la recepció de medicaments del client.
ION Channel Screening Services

Els nostres serveis inclouen:

  • Cribatge de canals iònics per a hERG i tots els elements del paradigma CiPA, incloent-hi el panell de canals iònics (hERG, hNaV pic i corrent tardana, hKv7.1, hKv4.3, hCaV1.2, hKir2.1), model de potencial d’acció in silico i investigació de cardiomiòcits derivats de cèl·lules mare pluripotents humanes.
  • Desenvolupament de tests a mida i línies cel·lulars
  • Enregistraments electrofisiològics directes i funcionals realitzats per experts, amb menys artefactes que en assajos de lligand o de fluorescència.
  • Assajos de patch-clamp manuals o en plataforma electrofisiològica automatitzada d’última generació (QPatch II i Patchliner) amb capacitat per a un ampli ventall de compostos.

Investigació de riscos cardíacs

hERG Screening

Treballant amb ApconiX, es beneficiarà de la nostra experiència combinada amb electrofisiologia de canals iònics i assajos toxicològics per paliar riscos a través de decisions informades en el disseny molecular.

Els nostres experts en electrofisiologia generaran dades de cribatge hERG de forma ràpida i d’alta qualitat pel seu programa de desenvolupament farmacològic amb un temps de resposta mitjà de 4 dies.

Aquí trobarà els canals iònics més utilitzats habitualment en cribatges a la indústria farmacèutica (Authier et al., 2017):

97% – hERG
60% – NaV1.5
55% – CaV1.2
37% – lks

NaV1.5 és un canal iònic de sodi, CaV1.2 és un canal iònic de calci tipus L, Kv7.1 és el corrent cardíac lks.

Millori el seu procés decisiu amb una comprensió profunditzada dels potencials efectes de seguretat cardíaca per a l’obtenció d’un candidat clínic òptim i lliure de riscos. ApconiX ofereix assajos rutinaris de canals de sodi i calci per a una avaluació comprensiva de riscos cardíacs. En casos específics, també oferim assajos addicionals adaptats a les seves necessitats, incloent-hi canals de calci tipus T i Kv1.5, a més de models de seguretat cardíaca avançats com fibres de Purkinje, contractilitat cardíaca i models Langendorf.

Segons les bones pràctiques de laboratori, els manuals patch-clamp per a l’avaluació de la inhibició de hERG són un requisit regulatori i formen part dels serveis prestats pels nostres experts.

Amb més de 500 anys d’experiència en desenvolupament i seguretat farmacològica, ApconiX es troba en una posició única per treballar amb el seu equip en la interpretació de dades en el context del seu programa de desenvolupament farmacològic.

El paradigma CiPA: “Assaig Integral de Proarítmia In Vitro”

La normativa per a les proves de nous medicaments de seguretat cardíaca ha canviat amb la introducció d’una nova regulació anomenada CiPA (Comprehensive in vitro Proarrhythmia Assay). ApconiX pot ajudar-lo a entendre com la nova regulació el pot afectar i guiar-lo durant el nou procés. El paradigma inclou assajos d’un ampli panell de canals iònics, models in silico amb dades de canals iònics i enregistraments de cardiomiòcits derivats de cèl·lules mare humanes.

ApconiX ofereix un paquet d’assajos CiPA exhaustiu, basat en 7 canals iònics proposats per CiPA:

  • hERG, hNaV1.5 (pic de corrent), hNaV1.5 (corrent tardà), hCaV1.2, hKir2.1, hKv4.3 (corrent Ito) i hKvLQT1/mink (corrent Iks).
  • A través dels nostres experts associats, ApconiX ofereix models CiPA de potencials d’acció i mesures de cardiomiòcits derivats de cèl·lules mare humanes.
  • Estem aquí per aconsellar-lo i informar-lo sobre el procés, a més de proporcionar el suport necessari per a que pugui prendre les decisions adequades.

Flexibilitat i orientació al client:

Els nostres clients poden trobar impureses en els seus compostos farmacològics, i per tant, és necessari entendre els efectes d’aquestes impureses en els nostres assajos. Nosaltres oferim la possibilitat d’investigar aquestes impureses en les seves preparacions.

A més, entenem que no tots els compostos farmacològics són solubles en solvents orgànics estàndard (per exemple: DMSO). Sovint, els nostres clients busquen maneres d’augmentar la solubilitat dels seus productes en diversos solvents orgànics i aquosos. Per aquest motiu, oferim la possibilitat de provar diferents solvents, els quals han estat prèviament validats en els nostres assajos.

| ApconiX

Preguntes freqüents sobre canals iònics

El gen humà ether-a-go-go codifica un canal iònic de potassi cardíac que controla l’activitat elèctrica al cor i coordina els potencials d’acció cardíacs.

Com que el hERG juga un paper tan important en els potencials d’acció cardíaca, la inhibició de la funció del hERG per compostos de fàrmacs pot causar irregularitats en els batecs del cor amb conseqüències potencialment fatals. Per això, el cribratge del hERG és necessari per a tots els nous compostos per assegurar-se que són segurs per als pacients i voluntaris.

Les bones pràctiques de laboratori (o “Good Laboratory Practice” GLP) estipulen que els assaigs de hERG són un requeriment per a tots els nous fàrmacs abans de ser administrats a humans. Tot i que no hi ha un moment determinat per fer els assaigs, el més aviat possible és sempre la millor opció per tal de poder modificar la fórmula química del fàrmac o eliminar possibles riscos i efectes col·laterals abans de començar estudis preclínics.

L’electrofisiologia és l’estudi dels ions que generen corrents elèctrics a través de les cèl·lules, teixits, òrgans i sistemes. En el camp del desenvolupament farmacèutic, l’electrofisiologia amb patch clamp s’utilitza per determinar el funcionament de canals iònics específics en cèl·lules vives i com la seva funció pot canviar a causa de malalties, mutacions genètiques o intervencions farmacològiques.

Durant molt de temps es pensava que l’electricitat era un fenomen separat de la biologia fins que Luigi Galvani va relacionar els dos conceptes el 1791 amb els seus famosos experiments amb potes de granota. Durant els seguents 150 anys, es va continuar investigant el paper de l’electricitat en teixits biològics i, mentre els coneixements creixien, també ho va fer l’àmbit de l’electrofisiologia i les tècniques associades. El patch clamp, per exemple, va ser desenvolupat durant els anys 70 i va donar pas a una recerca més detallada. Durant la dècada dels 90, per tal d’aconseguir resultats més ràpids i de manera més econòmica, es va automatitzar el sistema de patch clamp, que és el que s’utilitza avui en dia.

La millor manera d’avaluar l’activitat hERG és a través d’un cribratge funcional. Els cribratges funcionals serveixen per investigar l’activitat d’un canal iònic i proporcionen informació de la potència del fàrmac i, per tant, del risc que suposa el fàrmac per a la funció cardíaca.

El cribratge vinculant simplement mesura l’unio del fàrmac al canal hERG en lloc de mesurar l’activitat del canal. El cribratge vinculant proporciona un resultat de “sí o no” a la pregunta de si “el fàrmac s’uneix als canals hERG”. D’altra banda, el cribratge funcional mesura la quantitat d’interacció del canal i el fàrmac, proporcionant un coneixement més detallat de la inhibició d’hERG.

L’IC50, o la meitat de la concentració inhibitoria màxima, mesura la potència d’un fàrmac per inhibir una funció biològica, electrofisiològica o bioquímica. L’IC50 de hERG depèn del fàrmac i el resultat indica la quantitat de fàrmac necessària per reduir la funció de l’hERG al 50% in vitro.

Els marges de seguretat de hERG s’utilitzen per avaluar la seguretat cardíaca a través de l’establiment de les probabilitats que el fàrmac pugui causar arrítmies cardíaques mortals, conegudes com a “Torsades de Pointes” (TdP). Inicialment, els marges de seguretat es van establir amb un valor de IC50 30 vegades més alt que la concentració terapèutica en plasma (Webster, Leishman, & Walker, 2002). Però des de llavors s’intenta obtenir un marge de seguretat entre 37 i 50 vegades més alt.

tially fatal cardiac arrhythmias known as Torsades de Pointes (TdP), or “twisting of the peaks”. Initial hERG safety margins for inducing TdP was set at a hERG IC50 value 30-fold above the therapeutic free plasma concentration (Webster, Leishman, & Walker, 2002) but it has since been suggested to aim for a hERG safety margin between 37- and 50-fold for TdP risk.

Gràcies als avanços en el cribratge de canals iònics i el desenvolupament del patch clamp automàtic, ApconiX té la capacitat d’obtenir resultats d’hERG en una mitjana de 4 dies, mentre que els resultats del cribratge CiPA triga una mitjana de 14 dies.

La iniciativa CiPA (o “Comprehensive in vitro proarrhythmia assessment”) va ser desenvolupada per experts del món de la indústria, l’acadèmia i les autoritats reguladores per tal de facilitar una avaluació més sofisticada del potencial del fàrmac de crear arrítmies. Enlloc d’avaluar només el canal iònic hERG, CiPA avalua set canals iònics involucrats en diferents aspectes del potencial d’acció cardíaca.

“Your data turnaround time is incredibly good and it really helps us track the SAR and progress our compounds in a rapid and efficient manner. Thanks ApconiX for your wonderful support to Bugworks.”

V Balasubramanian, Ph.D., Bugworks Research India Pvt. Ltd.

Want to find out more?

To discuss the best approach for your drug project, please get in touch.