Risque de « seizure »

Les réglementations concernant les tests de nouveaux médicaments évoluent. La loi de modernisation de la FDA approuve l’utilisation de nouvelles méthodologies d’approche (« New Approach Methodologies » (NAM)) pour évaluer une gamme de toxicités, y compris le risque de « seizure », qui peut avoir un impact négatif sur la probabilité de succès d’un médicament. Nous avons développé une approche globale de criblage in vitro pour le risque précoce de « seizure » afin d’aider à l’identification de risques et à la prise de décision en début de développement :

• Un panel de 15 canaux ioniques humains associés aux « seizures » qui peuvent être criblés par électrophysiologie automatisée.
• Un test MEA (« MicroElectrode Array ») qui utilise des cellules souches neuronales d’origine humaine pour montrer l’activité de « seizure » potentielle en enregistrant l’activité électrique.

Vous bénéficierez de :

  • Un profilage de canaux ioniques de haute qualité avec un délai d’exécution de 14 jours à partir de la réception du composé.
  • L’évaluation MEA de l’activité électrique sur des co-cultures d’astrocytes et de neurones dérivés de cellules iPS humaines.
  • Essais à haut débit réduisant le recours aux études animales coûteuses et dont la translation est contestable.
  • L’accès aux scientifiques d’ApconiX qui adapteront nos services à vos besoins et vous conseillerons sur les prochaines étapes.
ION Channel Screening Services
Apconix 18 scaled 1 | ApconiX

Nos services:

  • Criblage de notre panel complet de canaux ioniques associés aux « seizures » réalisé par patch-clamp automatisé. Tous les canaux ioniques sont les isoformes humains : Nav1.1, Nav1.2, Nav1.6, Kv1.1, Kv2.1, Kv3.1, Kv4.2, KCa1.1, KCa4.1, Kv7.2/7.3, Kv7.3/7.5, GABA α1β2γ2, NMDA 1/2A, AChR α4β2 nicotinique, Cav2.1.
  • Étude du potentiel déclenchement de « seizure » dans des co-cultures neuronales dérivées d’iPS humaines, en utilisant le système de Microelectrode Array (MEA) d’Axion.

Étudier le risque de “seizure”.

L’inhibition de canaux ioniques neuronaux peut nuire à l’équilibre entre excitation et inhibition dans le cerveau et impacter négativement la probabilité de succès, la valeur et la compétitivité d’un médicament. Avec ApconiX, vous bénéficierez de notre expertise combinée en électrophysiologie des canaux ioniques, en modèles neuronaux dérivés de cellules iPS humaines et en toxicologie de projet pour identifier les risques, obtenir des informations sur les mécanismes en jeu et prioriser les bons candidats pour la suite.

Nos experts en électrophysiologie génèreront rapidement des données de criblage de haute qualité sur le panel « Seizure » pour votre programme de développement de médicament et s’efforcent de vous remettre les données en deux semaines.

Nos experts en modèles cellulaires neuronaux dérivés d’hiPSc peuvent évaluer les effets d’un composé sur le signal électrique. Cela peut révéler des perturbations de l’activité des canaux ioniques ou d’autres régulateurs importants de la fonction neuronale.

Vidéo MEA
Cette vidéo montre la synchronicité des potentiels d’actions générés dans une co-cultures de neurones dérivés de cellules iPS.

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Seizure Liability Posters

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An integrated approach for early in vitro seizure prediction utilising human-derived induced pluripotent stem cells and human ion channel assays

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Development of a human derived induced pluripotent stem cell neuronal assay for early in vitro detection of seizure liability

A balance between inhibitory neurotransmission and neuronal excitation is critical for normal brain function. At the simplest level, seizures occur when this balance is disrupted, resulting in increased or decreased activity.

Seizures are life-threatening events and therefore serious drug-induced adverse events. The occurrence of seizure can negatively impact a drug discovery project.

Issues with drug safety and toxicity are a leading cause of attrition. After the cardiovascular system, adverse events in the Central Nervous System (CNS) are the second most common source of attrition. CNS-related issues account for nearly a quarter of failures during clinical development, a phase where consequences are high in terms of resources and patient impact. Current methods for seizure detection rely on the nonclinical rodent and non-rodent studies required to support clinical trials. This illustrates a need for better human-based methods of preclinical seizure detection.

We have developed two novel in vitro assays that provide an integrated approach to early seizure liability screening:

  1. A panel of 15 ion channels that can be screened using automated electrophysiology
  2. A microelectrode array assay that utilises human-derived neuronal stem cells to demonstrate potential seizure activity by measuring electrical activity

This approach allows exploration of compound effects on both the molecular ion channel level, and more holistically across a neuronal network.

NAMs are novel alternative methods. NAMs broadly encompass approaches that aim to refine in vivo methods or improve in vitro testing. This includes 3D tissue culture models and the use of computational methods, such as machine learning. There is increasing interest in NAMs to improve predictivity of human safety risks, including detection of seizure liability.

Our human ion channel assay coupled with assessment of electrical activity in hiPSC neuronal cells has been highlighted by the FDA/CDER as a useful NAM that should be considered as a component of the overall safety assessment for seizure liability.

MEA enables high-throughput non-invasive measurement of electrical activity from a network of heterogenous neuronal cells. This has great potential for predicting seizure liability of drug candidates as changes in neuronal firing can be measured in real-time with millisecond temporal resolution using specialised plates with electrodes. This allows for analysis of multiple parameters that illustrate the activity of neuronal networks.

MEA FAQ | ApconiX

We have identified 15 ion channels with a link to seizure, based on genetic and pharmacological evidence.  All are human isoforms: Nav1.1, Nav1.2, Nav1.6, Kv1.1, Kv2.1, Kv3.1, Kv4.2, KCa1.1, KCa4.1, Kv7.2/7.3, Kv7.3/7.5, GABA α1β2γ2, NMDA 1/2A, nicotinic AChR α4β2, Cav2.1

2-3mg is required for the ion channel panel, and 5mg is required for the MEA assay.

Ion channel panel data is reported within 2 weeks of ApconiX receiving the test items. The MEA experiment and data analysis takes about 7-8 weeks in total.

The ion channel panel can be deployed when a client has identified a seizure risk and is keen to gain a mechanistic insight. Or, the ion channel panel can be run alongside other secondary pharmacology assays to identify possible hazards. The MEA assay can be deployed when the client wishes to prioritise candidates ahead of in vivo studies, or to understand species relevance.

Our group has published a number of papers and opinion pieces on this subject: Roberts et al. (2021) Toxicol. Sci. 179: 3-13, and Rockley et al (2019) Toxicol. Res. 8: 784-788

This work was completed by a Post Doc in our lab, Kimberly Rockley. Kim has won a number of awards for this work, including Bionow Rising Star Award, and Society of Toxicology Best Poster Award in the in vitro and alternative methods Speciality Section. More of Kim’s posters can be seen here.

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