Risque cardiaque

L’inhibition de canaux ioniques cardiaques peut nuire à la fonction du cœur et impacter négativement la probabilité de succès, la valeur et la compétitivité d’un médicament.

Vous bénéficierez de:

  • L’accès aux scientifiques d’ApconiX qui adapteront nos services à vos besoins et vous conseillerons sur les prochaines étapes.
  • Un profilage de canaux ioniques de haute qualité correspondant à vos cycles « design-make-test »
  • Un délai moyen de moins de 4j pour les données hERG suite à la réception des composés.
ION Channel Screening Services

Nos services incluent:

  • Le criblage de canaux ioniques pour hERG, et tous les éléments du paradigme CiPA incluant le panel de canaux ioniques (hERG, hNaV pic et tardif, hKv7.1, hKv4.3, hCaV1.2, hKir2.1), la modélisation in silico de potentiel d’action, et l’étude sur des cardiomyocytes dérivés de cellules iPS.
  • Des enregistrements électrophysiologiques directs et fonctionnels réalisés avec expertise, présentant moins d’artefacts que des essais chimio-dépendants ou de fluorescence.
  • Des expériences réalisées par patch-clamp manuel ou sur une plateforme d’électrophysiologie automatisée de dernière génération (QPatch II et Patchliner) avec la capacité nécessaire pour un grand nombre de composés.

Étudier le risque cardiaque

hERG Screening

En travaillant avec ApconiX vous bénéficierez de notre expertise combinée en électrophysiologie des canaux ioniques et en toxicologie de projet pour éloigner les molécules de ce risque à travers des choix éclairés en conception de molécule.

Nos experts en électrophysiologie généreront rapidement des données de criblage hERG de haute qualité pour vos programmes de développement de médicament, avec un délai moyen de 4 jours.

Voici les canaux ioniques couramment criblés dans l’industrie pharmaceutique (Authier et al., 2017) :

97% – hERG
60% – NaV1.5
55% – CaV1.2
37% – lks

NaV1.5 est le canal sodique cardiaque, CaV1.2 est le canal calcique de « type-L » cardiaque, Kv7.1 est le courant cardiaque Iks.

Améliorez votre prise de décision avec une compréhension plus approfondie des effets potentiels sur la sécurité cardiaque pour obtenir un candidat clinique optimal et non risqué. ApconiX offre des essais sur canaux sodiques et calciques de façon routinière pour une évaluation plus globale du risque cardiaque. Nous pouvons également conduire des essais au cas-par-cas sur d’autres canaux ioniques cardiaques selon vos besoins, tels que les canaux calciques de « type-T » ou Kv1.5, mais aussi que des modèles plus avancés de sécurité cardiaque comme celui de la fibre de Purkinje, de contractilité cardiaque et le modèle de Langerdorf.

L’évaluation de l’inhibition hERG par patch-clamp manuel selon les bonnes pratiques de laboratoire (BPL) est une exigence réglementaire. Des études hERG BPL sont fournies par nos partenaires experts.

Fort de plus de 500 ans combinés d’expertise en matière de développement et de sécurité du médicament, ApconiX possède une position unique pour travailler avec votre équipe projet afin d’interpréter vos données dans le contexte de votre programme de développement du médicament.

Le paradigme CiPA : “Comprehensive in vitro Proarrhythmia Assay”

Les réglementations concernant les tests de nouveaux médicaments pour la sécurité cardiaque ont évolué. Un nouveau cadre réglementaire appelé CiPA (« Comprehensive in vitro Proarrhythmia Assay ») a été créé. ApconiX peut vous aider à comprendre comment ces nouvelles réglementations vous affecteront et peut vous guider à travers le processus de test. Ce nouveau paradigme inclut des tests sur un panel plus large de canaux ioniques, la modélisation in silico de données de canaux ioniques et l’enregistrement sur des cardiomyocytes dérivés de cellules souches humaines.

ApconiX offre un contrat global d’essai CiPA basé sur les 7 canaux ioniques cibles proposés par CiPA :

  • hERG, hNaV1.5 (Courant pic), hNaV1.5 (Courant tardif), hCaV1.2, hKir2.1, hKv4.3 (Courant Ito) et hKvLQT1/mink (Courant Iks).
  • À travers nos partenaires experts, ApconiX peut aussi fournir une modélisation CiPA in silico de potentiel d’action et des enregistrements sur cardiomyocytes dérivés de cellules souches humaines.
  • Nous sommes là pour vous donner les conseils dont vous avez besoin pour décider de la prochaine étape de manière éclairée, et nous vous accompagnerons pour prendre la bonne décision.

Flexibilité et orientation client :

Nos clients peuvent avoir connaissance d’impuretés dans leur composé à tester et ont besoin de comprendre l’effet que celles-ci peuvent avoir dans nos essais. Nous sommes disposés à étudier les effets d’impuretés dans vos préparations.

Nous avons également conscience que tous les composés ne sont pas solubles dans des solvants organiques standards, tel que le DMSO. Nos clients cherchent souvent un moyen d’augmenter la solubilité de leurs composés dans des solvants organiques ou aqueux variés. Plusieurs solvants ont été validés dans nos essais et nous sommes heureux de les essayer pour vous.

| ApconiX

Ion Channel FAQs

The human ether-a-go-go related gene (hERG) encodes a cardiac potassium ion channel which controls the electrical activity of the heart and coordinates cardiac action potentials.

Because hERG plays such an important role in cardiac action potentials, inhibition of hERG function by drug compounds can cause heartbeat irregularity with potentially fatal consequences. Because of this, hERG screening is required for all new compounds to ensure they are safe for patients and volunteers.

Good laboratory practice (GLP) dictates that hERG testing is a regulatory requirement for all new compounds before they are administered to humans. Although there is no definitive time for hERG screening, sooner rather than later is always the best option while there is still opportunity to modify the chemistry of the compound and remove any liability or side effects before starting expensive preclinical studies.

Electrophysiology is the study of ions and the electrical currents they generate across biological cells, tissues and whole organ systems. In the drug development field, patch clamp electrophysiology is used to determine the normal function of a specific ion channel in a living cell and how its function can be modified by disease, genetic mutations or pharmaceutical intervention.

Electricity was long thought to be a separate entity from biology until the two were discovered to co-exist by Luigi Galvani in 1791 and his famous frog leg experiments. Over the next 150 years scientists continued to investigate the role electricity plays in biological tissues, and as our understanding grew, so did the field of electrophysiology itself as well as the technologies available to research bioelectricity. The patch clamp was first developed in the 1970s and paved the way for more detailed and experimental electrophysiology research. By the 1990s, researchers keen to speed up their electrophysiology experiments while keeping costs down began developing the automated patch clamp system which is widely in use today to gather electrophysiology data on individual cells more efficiently.

The best way to assess hERG activity is via functional hERG screening. Functional screening looks at the activity of the ion channel and provides information on the potency of the compound and therefore how much of a safety risk the compound is to cardiac function.

Binding screening simply looks at the binding of a compound to the hERG channel rather than at activity of the channel itself. Where binding hERG screening gives a binary yes or no answer to the question of ‘does the compound bind with hERG channels’, functional hERG screening quantifies the amount of hERG interaction with the compound giving a more detailed insight to the extent of hERG inhibition by the compound.

The IC50, or half maximal inhibitory concentration, measures how potently a compound inhibits a biological, electrophysiological or biochemical function. The hERG IC50 will depend on the compound being screened and the figure indicates the amount of drug needed to reduce hERG potassium channel function in vitro by 50%.

hERG safety margins are used to evaluate nonclinical cardiac safety by establishing how likely it is that a compound will cause potentially fatal cardiac arrhythmias known as Torsades de Pointes (TdP), or “twisting of the peaks”. Initial hERG safety margins for inducing TdP was set at a hERG IC50 value 30-fold above the therapeutic free plasma concentration (Webster, Leishman, & Walker, 2002) but it has since been suggested to aim for a hERG safety margin between 37- and 50-fold for TdP risk.

Thanks to advances in ion channel screening and development of automated patch clamp technology, ApconiX can turn hERG data around in an average of 4 days with CiPA screening taking an average of 14 days.

The Comprehensive in vitro Proarrhythmia Assessment (CiPA) initiative was developed by experts from industry, academia and regulatory authorities to facilitate a more sophisticated evaluation of a compound’s proarrhythmic potential. Rather than the one hERG ion channel, CiPA looks at seven ion channels that are involved in the different aspects of the cardiac action potential.

“Your data turnaround time is incredibly good and it really helps us track the SAR and progress our compounds in a rapid and efficient manner. Thanks ApconiX for your wonderful support to Bugworks.”

V Balasubramanian, Ph.D., Bugworks Research India Pvt. Ltd.

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